靶向PCSK9基因，真能一勞永逸降血脂？
近日，國際頂級醫學期刊《自然·醫學》（Nature Medicine）發表了一項新的研究，科研人員設計了一種靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（又稱“PCSK9”）基因的“表觀遺傳編輯器”（以下簡稱“PCSK9-EE”），在轉基因小鼠和食蟹猴實驗中，PCSK9-EE可以大幅度、持續性地降低小鼠和食蟹猴體內低密度脂蛋白膽固醇的濃度。
低密度脂蛋白膽固醇指數高是高血脂病的重要病理表現。該成果一經發布便引發廣泛關注。描述其效果的“大幅度”“持續性”等關鍵詞讓不少網友認為PCSK9-EE有望讓高血脂患者實現“終生降脂”。
那么，PCSK9-EE降低低密度脂蛋白膽固醇的原理是什么？對高血脂患者來說，PCSK9-EE真能實現持久降脂嗎？對此，科技日報記者采訪了相關專家。
人類健康“頭號殺手”
冠心病、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病已經成為人類健康的“頭號殺手”，具有發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高、并發癥多“四高一多”的特點。其中，低密度脂蛋白膽固醇水平升高造成的血脂異常與心腦血管疾病的發生密切相關。
“低密度脂蛋白膽固醇俗稱‘壞膽固醇’。其在血管壁內沉積后，會形成脂質斑塊，引發動脈粥樣硬化和血管腔狹窄。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的最大誘因之一。”中國醫學科學院阜外醫院心臟重癥主任醫師、美國約翰霍普金斯醫院訪問學者劉紅告訴記者。
國家心血管病中心發布的《中國心血管健康與疾病報告2023》顯示，在血脂異常的各種表現形式中，低密度脂蛋白膽固醇水平升高導致全球死亡和傷殘壽命損失從1990年的第14位危險因素升至2019年的第8位。在我國，這一趨勢更為突出，由第15位危險因素升至第6位。
多位專家指出，造成低密度脂蛋白膽固醇水平升高的因素很多，不良生活方式、疾病都可能促使低密度脂蛋白膽固醇合成增加或代謝減緩。
上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管內科主治醫師施雪斐說：“高膽固醇、高脂肪飲食攝入過多，運動量不足，長期大量吸煙、過量飲酒等不良生活方式是導致低密度脂蛋白膽固醇偏高的重要原因之一。這會干擾脂質代謝平衡，造成低密度脂蛋白膽固醇水平上升。此外，家族遺傳、藥物干擾等都可能會造成低密度脂蛋白膽固醇濃度異常。”
劉紅補充道：“年齡增長、女性絕經后雌激素下降，以及長期壓力過大、睡眠不足等都可能干擾脂質代謝、導致低密度脂蛋白膽固醇水平上升。”這些因素將引發血脂異常，增加心血管疾病的發病風險。
針對PCSK9靶點設計
目前，市面上的傳統降血脂藥物主要是他汀類藥物，適用于家族性高膽固醇血癥患者、動脈粥樣硬化性心血管疾病高風險人群及他汀藥物不耐受患者等。“但這些藥物存在明顯局限。例如，部分患者治療后低密度脂蛋白膽固醇水平仍未達標，以及可能引發肌肉疼痛、肝酶升高等不良反應。”劉紅說。
相較于傳統的藥物，近年來出現的一種新型藥物——PCSK9抑制劑在降血脂方面展現出明顯優勢。“PCSK9作為一種由肝臟合成的蛋白質，這個治療靶點在膽固醇代謝中起到關鍵調控作用。PCSK9抑制劑能通過影響低密度脂蛋白膽固醇的代謝和清除，顯著降低心血管疾病的發病風險，已經被證明是非常關鍵和安全的。”劉紅表示，目前我國有很多臨床應用的PCSK9抑制劑類藥物，包括每兩周或每月給藥一次的依洛尤單抗，單次注射可維持半年的靶向PCSK9小干擾核酸藥物英克司蘭鈉注射液（Inclisran）等。
PSCK9-EE可通過表觀遺傳修飾DNA甲基化而非直接切割DNA，沉默肝臟中PCSK9基因的表達，從而降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平。
施雪斐表示，從研究結果可以看出，在轉基因小鼠實驗中，單次給予PCSK9-EE后，幾乎能完全抑制小鼠血液循環中的PCSK9水平，且這種抑制效果至少可持續1年，同時降低血漿膽固醇水平；在食蟹猴實驗中，單次輸注優化后的PCSK9-EE新版本，食蟹猴體內PCSK9蛋白水平迅速下降約90%，低密度脂蛋白膽固醇水平最高降幅可達約70%，效果能維持至少3個月。
“這表明，PCSK9-EE作用持久、安全性較好且具有可逆性。”施雪斐說，PCSK9-EE在動物實驗中展現出長效性，一次給藥后效果能維持較長時間。同時，PCSK9-EE不改變DNA序列，避免了傳統基因編輯技術因產生DNA雙鏈斷裂而導致的染色體異常等潛在基因毒性風險。此外，研究團隊還通過設計表觀遺傳激活劑，使之前沉默的PCSK9基因重新激活，恢復血漿PCSK9水平，這是傳統藥物不具備的特性。
“終生降脂”言之過早
盡管PCSK9-EE在動物實驗中展現出優異的降低低密度脂蛋白膽固醇水平的效果，但其尚未進入臨床試驗階段，在人體中的療效持久性、降血脂幅度以及安全性等方面有待進一步深入研究和驗證。
針對網絡上的PCSK9-EE可實現“終生降脂”這一說法，劉紅表示，實現“終生降脂”有點言過其實，更為準確的說法是，PCSK9-EE在更長時間通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平，實現持續降血脂方面取得了突破。“此項新研究的動物實驗結論是否能在人類患者身上復現，還需進一步開展臨床試驗驗證。因此，目前PCSK9-EE的臨床收益尚不明確。”她說。
“動物實驗結果不能簡單類推到人類。目前無法確定PCSK9-EE能否實現終生降血脂。”施雪斐表示，即使PCSK9-EE可以大幅且持續地降低低密度脂蛋白膽固醇的濃度，但其真正的適用人群也尚不明確。她解釋說，從理論上講，PCSK9-EE適合高膽固醇血癥患者，尤其是那些對傳統降血脂藥物依從性差，難以堅持長期、規律服藥的患者；也適用于希望通過較少給藥次數達到降血脂目的的人群。不過，PCSK9-EE在完成全面臨床試驗，充分明確其安全性和有效性之前，還無法精準確定具體的適用人群范圍。
此外，PCSK9-EE可能還存在一定風險。施雪斐說：“在食蟹猴實驗中，研究人員觀察到食蟹猴肝酶升高的現象。雖然這種情況在短期內恢復了正常，但長期使用是否對人類肝臟等器官存在潛在損害尚不清楚。盡管目前檢測到的脫靶效應未引起顯著基因表達變化，但不能完全排除在長期積累或特殊情況下產生不良影響的可能性。”
施雪斐表示，這項研究標志著降血脂治療從“長期控制”邁向“一次性治愈”，但臨床轉化仍需時間，在此之前需完成Ⅲ期臨床試驗及審批流程。因此，在為這項技術歡呼的同時，人們也需要保持理性期待。
